“当一家生物科技公司（biotech）只拥有一款药，为此盖个工厂，维护成本是不是太高？出厂价是否会因此抬高？”“生物药工艺复杂，一个工厂生产线生产是否安全？”“若需要进口药的原液和制剂全部转移在国内生产，跨国药企地产化意愿几何？”

　　当被问及国内制药行业创新仍面临哪些桎梏时，多名近日接受第一财经采访的创新药企人士和专家提出了上述问题。这些问题均指向了同一个监管堵点：生物制品的分段生产在我国还未广泛、制度化和常态化地推开。

　　近年来，我国创新生物制品的获批数量、销售规模以及在国内创新药市场中的比重持续扩大，2023年获批生物制品已接近当年上市创新药的半壁江山，本土创新药企在双抗、GLP-1（胰高血糖素样肽-1）、ADC（抗体偶联药物）、多联多价疫苗等前沿赛道上的管线逐渐铺密。与化学药品相比，生物制品对生产工艺条件要求更高。随着产业创新持续增强，“分段生产”俨然成为一个绕不开的话题。

　　2025年伊始，广东于1月3日公布了首批生物制品分段生产试点品种名单，成为全国第二个获得国家药监局生物制品分段生产试点批复的省份。

　　同日，国务院办公厅发布《关于全面深化药品医疗器械监管改革促进医药产业高质量发展的意见》，其中再次提到“探索生物制品分段生产模式”，并明确支持“开展跨境分段生产”。

　　业界观点认为，分段生产是推动创新药企优化生产资源配置、促进创新药产品尽早研发上市、推动原研地产化和中国生物医药产业融入全球产业链的必经之路。但在国内药品生产监管实行属地监管的背景下，生物制品的分段生产仍面临跨省监管难度大和成本较高、企业各生产基地难以建立跨省数据共享等挑战。与此同时，跨境持有和生产的相关申报条件依然制约着原研药国产化。故而，分段生产的落地，事关创新药发展，亟须监管科学的协同与创新。

　　“分段生产”为何重要

　　生物制品分段生产是指将生物制品生产的各阶段进行划分，通过委托或集团内协作的方式进行阶段性生产，可能涉及多个生产场地和多个受托生产企业。

　　目前，业界讨论最多也是最为基础的分段生产是指原液和制剂的分段，前者侧重于培养和纯化工艺，后者侧重于无菌灌装工艺。如果进一步细分，原液和制剂也可以进行上中下游分段生产。

　　“关于药品生产，我们常说‘Quality by design’（质量源于设计）。基于科学的分段生产，实则更利于监管部门实施监管和药品持有人进行质量控制。在国际上，大型制药企业将一款产品分成3到5段生产，是一种常态。”一名刚刚归国创业的创新药行业人士对第一财经表示。

　　在她看来，生物制品成分多样、结构复杂，每个生产环节均需要高额生产设备和设施的投入，落实不同的风控标准。工艺上的差别意味着分段生产具备可行性和合理性，“分段”有利于提升工艺稳定性和专业度。

　　与此同时，实施分段生产还可以有效降低企业的研发投入成本，避免产能过度和重复建设。

　　“ADC药物是一个很典型的例子。”美国食品药品监督管理局（FDA)和医疗保险和医疗补助服务中心（CMS)原高级审查员贾蕴华对第一财经介绍说，这类药物由靶向肿瘤特异性抗原或者靶向肿瘤相关抗原的单克隆抗体，与不同数目的小分子细胞毒素通过连接子偶联而成。生物大分子和化学小分子药物的生产需要不同的生产流水线。在国际上，企业通常会基于成本经济效益，布局生产场地和寻求全球合作伙伴。

　　2023年全球上市ADC药物销售额超百亿美元，成为业界最为看好的创新药品类之一。目前，国内已有逾120家公司布局ADC领域。但与此同时，在本土生物制药企业中，拥有全面集成ADC生产平台者，数量寥寥。

　　自2019年新修订的《药品管理法》确定药品上市许可持有人（即MAH，下称“持有人”）制度确立后，委托生产放开，CDMO市场迅速发展。

　　但因为修法并未为生物制品的分段生产“开闸”，以承接ADC药物生产的CDMO公司为例，为了避免生产合规风险，他们往往也需要建立集抗体生产、ADC原液和制剂重要环节于一地的商业化生产平台。

　　魏开坤曾在国家药品监督管理局药品审评中心生物制品药学部担任高级审评员逾12年，亲历了我国MAH制度建立和实施。在接受第一财经采访时，他表示，目前，ADC等创新生物制品的前沿赛道上，中国有望赶超国际领先水平。但如果国内相关创新药企，尤其是中小型biotech们，没有足够的技术能力、资金体量和监管能力去覆盖所有生产环节，全部委托第三方生产也面临同样的高额成本支出，相关药品上市和商业化进展会受到拖累，企业早期研发上积累的先发优势可能因此失去。

　　即便是创新药企具备足够强大的生产能力，魏开坤认为，不同地区的资源环境、能耗政策、人力和运输成本不同，分段生产也是情理之中的事情。然而，国内药品生产监管执行属地化管理模式，当生产工艺流程涉及多省份时，跨省协同监管网络尚未建立，药企跨省分段生产中的监管责任不易落实。在某种程度上，这也导致本土创新生物制品上市后，或不具备显著的价格优势。

　　此外，分段生产有利于生产效率的提升。当遭遇如自然灾害等不可抗力因素，单一场地严重损害时，分段生产可以帮助企业产能更快恢复，确保产品供应链稳定。

　　在新冠疫情防控的特殊时期，我国曾对新冠病毒疫苗和新冠病毒中和抗体开展了一些分段生产的实践探索。

　　“当时，新冠疫苗企业通过委托其他企业完成部分工艺段，快速扩大了生产规模，满足了市场需求。例如，北京生物制品研究所委托集团内的公司进行制剂分包装。监管部门在此期间，也通过加强质量追溯等方式确保产品可及性和产品质量的平衡。”帕斯适宜卫生科技组织中国国家代表、商务与联盟管理负责人袁瑗对第一财经回忆说。

　　但遗憾的是，多名受访业界人士表示，新冠疫情结束后，尚无其他预防用生物制品开展分段生产的探索。

　　打消跨国药企的后顾之忧

　　对于跨国大型制药企业而言，分段生产还涉及“跨境”问题。近年来，我国持续优化外商投资环境，鼓励境外上市新药转移至境内生产，但实践中，跨境持证和生产在我国推行还不成熟。

　　“出于种种原因，跨国企业可能希望将一款创新生物制品的原液保持在境外生产，将制剂迁至中国生产。但按照中国长期执行的监管要求，拟实施进口生物制品地产化（即将已上市境外生产生物制品转移至境内生产）的企业，需要将相关产品从原液生产到灌装、包装标签的全部环节均转移至境内。”贾蕴华表示，全生产流程的“原研转地产”，需要企业付出大量成本与代价。

　　前述创新药行业人士则坦言，生产质量关乎药品疗效和安全性，而制药工艺存在技术壁垒，涉及商业机密。当跨国药企试图将一款原研药引入中国市场，其不太可能愿意把境外技术全部转移至境内。

　　“如果中国监管机构允许跨国分段生产，对于境外或境内的持有人和生产场地均可以接受，或可减少这一技术壁垒问题，加快全球新药在境内上市的步伐。”该创新药行业人士说。

　　一名跨国疫苗企业生产负责人持相近观点。她进一步对第一财经分析称，生物制品研发企业的上游技术转移难。这个“难”具体体现在需要工艺技术的复刻难、杂质控制难、全线生产审评难、核心技术跨国转移难、资本和时间成本投入大等。跨国分段生产可以让他们更快扩展销售市场，同时保存自己的核心技术。

　　中国欧盟商会于去年公开发布的《欧盟企业在中国建议书2024/2025》，曾用大量篇幅提及制药企业的跨境分段生产问题。

　　该建议书提到，欧盟和美国所实行的上市许可持有人制度允许分段生产，即通过调动全球各地的供应商资源以确保向各个市场的患者稳定供应药品。目前，分段生产在中国尚未正式实现。在现行法律法规未制定具体要求的情况下，现有惯例是持有药品的上市许可持有人/申请人的国籍必须与生产基地相同。这导致企业在计划将创新化学药品和生物制品的生产从海外转移到中国境内时面临注册挑战。

　　不过，魏开坤补充说，在当下跨境分段生产法规还未明确的政策环境下，存在试点突破。“比如，诺和诺德的天津工厂，就是将进口胰岛素原料药到天津灌装成制剂，这是最早期的跨国分段生产，其间获得了中国药监部门的某些特殊批准。”

　　松绑进行时

　　对于制药企业分段生产的诉求，2022年发布的《药品管理法实施条例（修订草案征求意见稿）》已有所回应。实施条例拟提出，对于生产工艺、设施设备有特殊要求的创新药，或者临床急需的药品，经国务院药品监督管理部门批准，可以分段生产。

　　目前，该实施条例尚未落地。

　　相较于更广义的创新药分段生产，自去年开始，生物制品的分段生产政策已出现实质性“松绑”。

　　2024年3月，上海市发布《关于对标改革持续打造药品监管领域一流营商环境的若干措施》，提出“推进生产工艺较为成熟且临床急需的生物制品，或对生产工艺、设施设备有特殊要求的创新生物药采用分段生产试点”，并称该项试点工作系“根据国家药监局总体部署”。

　　同年10月，国家药监局正式印发《关于印发生物制品分段生产试点工作方案的通知》，明确未来两年将试点推进生物制品的分段生产。试点品种原则上应当为创新生物制品、临床急需生物制品或者国家药监局规定的其他生物制品，包括多联多价疫苗、抗体类生物制品、抗体偶联类生物制品、胰高血糖素样肽-1类生物制品以及胰岛素类生物制品等。

　　随后《生物制品分段生产现场检查指南》和《抗体偶联药物分段生产试点注册申报技术要求》相继发布，为试点地区执行分段生产提供抓手。

　　今年1月3日，广东省人民政府官网公示了该省第一批生物制品分段生产企业和试点品种——珠海联邦生物医药有限公司及其申报的利拉鲁肽注射液、德谷胰岛素注射液、司美格鲁肽注射液三个品种。

　　这三个试点品种主要针对糖尿病患者及肥胖患者。广东省药监局称，据初步估算，这些品种在上市后的年产值将达到约30亿元，并有望占据同类产品市场份额的30%，将为广东省生物医药产业创新发展注入新的活力。

　　同日，国办发布的《关于全面深化药品医疗器械监管改革促进医药产业高质量发展的意见》中，率先在全国层面旗帜鲜明地提出支持“开展跨境分段生产”。此前，上海在去年7月发布的《关于支持生物医药产业全链条创新发展的若干意见》中已提出“探索推动生物药跨境在沪分段生产”。

　　国家药监局认为，跨境分段生产有利于“推进境内生产深度融入全球供应链”“进一步稳定外资企业预期，支持鼓励跨国医药企业扩大在华投资，引进先进技术和研发经验”。

　　“真正能享受到政策红利的企业还很有限。”前述受访创新药行业人士认为，尽管目前监管层对于药品分段生产的口子已打开，但试点创新品种还较少，比如，细胞与基因治疗药物等尚未被覆盖。此外，我国MAH的责任和义务较重，但分段生产的受托生产环节责任链条还不明晰，一些中小型的biotech企业可能持观望态度。

　　落地的掣肘

　　相较于欧盟、美国等地，我国的药品生产监管采取“属地管理”而非“垂直管理”的模式。

　　属地化管理模式下，药品生产的跨省份监管长期存在标准执行尺度不统一、部门间沟通不畅、缺乏监管信息大数据平台等问题，最关键的是药品质量出现问题的时候，可能出现责任认定不易判断的问题。前述问题可能会影响分段生产的落地。

　　“分段生产势必会涉及不同省份、多个监管部门间的协同，执行难度和成本不容小觑。接下来，急需各级的监管部门、持有人和委托方等相关主体在统一的科学认知和风险识别的基础上，厘清各方责任，控制风险。”魏开坤说。

　　另有业界观点认为，和美欧日等实践案例中管理经验丰富的持有人比较，国内持有人总体风险意识和管理水平还存在一定差距，管理团队多为从事研发或销售的人员，对于生产环节质量控制能力和意识有待加强，质量管理体系有待进一步提升完善。

　　贾蕴华对此表示，药品生产质量管理规范（GMP）是MAH及生产企业的基本要务。目前，我国已申请加入国际药品检查合作计划组织（PIC/S），监管部门的要求应逐渐与国际接轨，并确保持有人的生产质量管理能力逐步提高到一个统一的、透明化的较高水平上。

　　袁瑗也认为，接下来，行业自律应更进一步，作为持有人的企业要切实负责。与此同时，在分段生产过程中，各工艺段的企业都需要建立严格的质量管理体系，确保各自负责的产品和中间品符合法规和标准。而在委托方和受托方之间，也要有严格的质量监督和控制机制，保障生物制品的质量。

　　至于跨国企业是否愿意将已在境内上市的境外生产的生物制品药品转移至境内生产，前述受访创新药行业人士认为，除了跨境分段生产政策外，还受到其他因素影响。比如，药品知识产权保护政策、持有人在跨境技术转让中的身份和权利、原研药的应有权利和创新地位是否会受到影响等。

　　有业界人士反映，目前原研药在实现国产化后，将以国内上市许可持有人持有的仿制药形式在中国进行注册，这将大大增加原研药注册及上市渠道的复杂性和不确定性。

（文章来源：第一财经）