美东时间11月8日周三，美国食品药品监督管理局（FDA）声明称，批准礼来公司的商品名为Zepbound（Tirzepatide，替尔泊肽）的注射液用于肥胖（BMI指数为30或更高）或超重（BMI指数为27或更高）且至少有一个与体重相关疾病（例如高血压、Ⅱ型糖尿病或高胆固醇）的成人的长期体重管理。

　　礼来称，Zepbound注射液是第一个也是唯一一个可激活GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）和GLP-1（胰高血糖素样肽-1）激素受体的肥胖治疗药物，原理是通过服用该药物降低患者的食欲和食物摄入量，直接针对过重体重的根本原因进行治疗。

　　Zepbound共有六个剂型，标价为1059.87美元（约人民币7721.47元），相较诺和诺德的减肥药Wegovy售价低了约20%。礼来预计今年底前将该药物投放到美国市场。

　　去年5月，FDA曾批准替尔泊肽注射液用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制，商品名为Mounjaro。今年，该药物的减重适应症获批。这也意味着，礼来将在减重领域直接与诺和诺德分庭抗争。

　　72周平均减重超40斤

　　礼来的Zepbound用于慢性体重管理的SURMOUNT 3期全球临床开发计划在2019年底启动，已在六项注册研究中招募了5000多名肥胖或超重患者，其中四项是全球研究。

　　FDA此次批准是基于SURMOUNT-1和SURMOUNT-2 3期试验的结果。礼来官网显示，SURMOUNT-1是一项对2539名患有肥胖症或超重以及与体重相关的健康问题（不包括糖尿病）的成年人进行的研究，服用Zepbound作为饮食和运动辅助手段的患者在72周时与安慰剂相比，体重明显减轻。在最高剂量（15 毫克）下，服用Zepbound的人平均减重48磅（约43.54斤），而在最低剂量（5 毫克）下，人们平均减重34磅（30.84斤），相比之下，服用安慰剂的人减重7磅（约6.35斤）。

　　此外，服用最高剂量Zepbound的患者中，有三分之一的患者体重减轻超过58磅（体重的25%，约52.62斤），而服用安慰剂的患者体重减轻了1.5%。平均起始重量为231磅（约209.6斤）。

　　而针对肥胖或超重伴2型糖尿病患者的SURMOUNT-2研究结果显示，与安慰剂相比，Zepboundd（10mg和15mg）在治疗72周时取得了优于安慰剂的减肥效果。与安慰剂相比，该研究同时满足共同主要终点和所有关键次要终点。与安慰剂（3.3%、3.2kg）相比，10mg组患者体重平均减轻了13.4%（13.5kg），15mg组平均体重减轻了15.7%（15.6kg）。

　　此外，10mg、15mg组分别有81.6%和86.4%的患者减重5%以上，而安慰剂组比例为30.5%，达到了共同主要终点。Zepbound还达到了所有关键的次要终点，包括降低A1C（糖化血红蛋白）和其他心脏代谢参数。与安慰剂相比，A1C降幅与成人2型糖尿病患者的SURPASS试验相似。

　　此外，礼来也在中国递交了Zepbound的减肥适应症上市申请，目前正在审评中。

　　礼来官网还提到，虽然没有被批准用于治疗这些疾病，但在一项临床试验中，通过节食、锻炼和服用Zepbound来治疗肥胖或超重以及与体重相关的医疗问题的人观察到胆固醇的变化以及血压和腰围的减小。

　　但是，值得注意的是，使用Zepbound可能会引起胃肠道不良反应，有时甚至很严重。最常见的不良事件（在≥5%的临床试验参与者中观察到）是恶心、腹泻、呕吐、便秘、腹痛、消化不良、注射部位反应、疲劳、过敏反应、嗳气、脱发和胃食管反流病。

　　研究中，大多数恶心、腹泻和呕吐发生在人们增加剂量时，但效果通常会随着时间的推移而减弱。另外，Zepbound的标签包含有关甲状腺C细胞肿瘤的黑框警告。有甲状腺髓样癌个人史或家族史的患者、2型多发性内分泌肿瘤综合征患者以及已知对Zepbound中任何赋形剂严重过敏的患者禁用。

　　减重领域“两强争霸”

　　2023年3月，世界肥胖联盟发布了2023《世界肥胖地图》，针对全球超重或肥胖（BMI≥25 kg/m2）的估计数据表明，在年龄>5岁的人群中，2020年全球肥胖或超重的人数为26亿人，到2035年，该数字预计会超过40亿人，即从2020年的38％增加到2035年的超50％。预计到2035年，肥胖（BMI≥30 kg/m2）的患病率从2020年的14%上升至2035年的24%，人数将达到近20亿。这意味着，减重市场的未来市场十分广阔。

　　目前减肥药物靶点主要涉及胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）、促胰岛素多肽受体（GIPR）、人胰高血糖素受体（GCGR）和成纤维细胞生长因子-21（FGF21）等，其中GLP-1R是减肥药物主流研发靶点。

　　礼来的Zepbound是一款GIP/GLP-1受体双重激动剂，可同时激活GLP-1受体和GIP受体介导的信号通路，以通过多种机制达到降低体重的效果。

　　GIP和GLP-1都属于肠促胰岛素。GIP作用于骨和脂肪组织，通过抑制骨的重吸收，并促进脂肪细胞的脂质合成，进而影响脂代谢与脂肪分布；GLP-1则主要通过中枢性的食欲抑制减少进食量。目前认为，GLP-1与GIP两种肠促胰素的联合给药是一种具有潜力的治疗策略。

　　而此前FDA审批上市的多肽类减肥药利拉鲁肽（Saxenda）和诺和诺德旗下的司美格鲁肽（Wegovy）均属于GLP-1受体激动剂，其作用机制是模拟GLP-1作用，增加胰岛素分泌，用于控制糖尿病患者血糖浓度。

　　其中，司美格鲁肽在2021年6月获得美国批准，2023年6月在国内提交上市申请。目前，国内华东医药的利拉鲁肽生物类似药和仁会生物的贝那鲁肽也在2023年7月获批减重适应症。

　　2023年，诺和诺德的Wegovy®（司美格鲁肽注射液）前三季度实现收入217.29亿丹麦克朗（约合31.25亿美元），同比增长492%，单三季度实现收入96.48亿丹麦克朗（约合13.87亿美元）。

　　去年5月，礼来的替尔泊肽以降糖适应症上市后表现出了一股“后来居上”的气势。国金证券表示，礼来的Mounjaro®（替尔泊肽注射液&T2DM）上市以来，处方量增长速度远超此前上市的周制剂药物度拉糖肽及司美格鲁肽的同期水平。

　　截至2023年10月20 日，替尔泊肽周处方量接近25万。2023年前三季度替尔泊肽全球销售额达29.58亿美元，其中第三季度全球销售为14.09亿美元；替尔泊肽在上市后第六个季度便实现单季度销售额突破10亿美元，目前在美国GLP-1药物市场中处方占比已经上升至19.5%。

　　虽然礼来的替尔泊肽刚刚扩展了减重适应症，但在财联社报道中曾提到，由于Wegovy的供应限制，先前已有一些美国人将Tirzepatide用于减肥。今年年底前，礼来的Zepbound投入市场后，减重市场将迎来“双强争霸”的局面。

　　此外，礼来的三重受体激动剂Retatrutide（瑞他鲁肽）也有了积极进展。2023年6月26日，礼来公司在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了题为：Triple–Hormone-Receptor Agonist Retatrutidefor Obesity —A Phase 2 Trial的临床研究论文。研究结果显示Retatrutide（GCGR/GIPR/GLP-1R）在每周12mg剂量治疗48周后减重效果显著，治疗后肥胖者体重减轻了24.2%，这是迄今为止药物减肥实现的最好效果。

　　但Retatrutide也有不良反应，最常见的不良事件是胃肠道反应，这些事件与剂量有关，严重程度大多为轻度至中度，较低的起始剂量（2mg对4mg）可部分缓解。心率的剂量依赖性增加在24周达到峰值，此后下降。

（文章来源：界面新闻）