10月31日晚间，绿叶制药公告称，其独家新药——每周给药两次的利斯的明透皮贴剂（2次/W）已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗轻、中度阿尔茨海默病（AD）的症状。

　　“利斯的明透皮贴剂是治疗阿尔兹海默病的经典药物，改良贴剂指的是不同剂型。”上海市精神卫生中心老年精神科主任李霞向21世纪经济报道解释。据了解，这是一款每周经皮肤给药两次的利斯的明改良贴剂，与2020年获批上市的、每日给药一次的利斯的明透皮贴剂相比，降低给药频率、简化用药管理的同时，可改善患者的用药依从性。

　　阿尔茨海默病是一种起病隐袭、呈进行性发展的神经退行性疾病，临床特征主要为认知障碍、精神行为异常和社会生活功能减退。一般在65岁以前发病为早发型，65岁以后发病为晚发型。

　　世界卫生组织报告，全球约有5000万人患有痴呆症，其中阿尔茨海默病是最常见的类型，可能占痴呆症病例的60%至70%。中国阿尔茨海默病报告（2022）数据显示，我国60岁及以上的痴呆症患者有1507万例，其中阿尔茨海默病患者983万例。

　　阿尔兹海默病已成为全球范围内一大公共健康挑战。一方面，由阿尔兹海默病造成的记忆障碍、认知异常等问题，使老年患者的治疗存在诸多困难。另一方面，该疾病被视为最难治疗的疾病之一，新药研发进展缓慢，现有治疗药物十分有限。面对持续攀升的患者人数，国内外药企积极布局，但AD领域研发之路道阻且长。

　　改善用药便捷性和依从性

　　据了解，在阿尔兹海默病治疗过程中，患者存在依从性差、因不良事件停药发生率高、用药管理困难等问题。

　　利斯的明是当前治疗轻、中度阿尔茨海默病的一线用药，绿叶制药表示，经皮给药的方式与口服制剂相比，有效降低恶心、呕吐等肠胃不良反应的发生率；达到稳态时的血药浓度比口服给药更平稳，更能使患者获得足剂量的稳定治疗；为存在吞咽困难的病患提供了良好的用药便捷性。而通过延长药效，每周给药两次可以改善患者的用药依从性。

　　利斯的明透皮贴剂（2次/W）由绿叶制药德国子公司 Luye Pharma AG的透皮贴剂研发平台开发，是全球首个每周给药两次的利斯的明透皮贴剂，已在欧洲多国获批上市。其在中国的商业化由绿叶制药与长春金赛药业有限责任公司合作开展。

　　绿叶制药预计利斯的明透皮贴剂（2次/W）未来会有良好的市场前景。华安证券研报以Rivastigmine（利斯的明）对标，2022年，Rivastigmine化合物全球销售约4.2亿美元。

　　绿叶制药于2014年在香港主板上市，产品主要覆盖肿瘤、中枢神经系统（CNS）、心血管和代谢四大领域。据2023年中期报告，报告期内，公司肿瘤、CNS、心血管、代谢领域销售收入分别为9.1亿元、6.8亿元、9.78亿元、2.47亿元，分别同比增长-11.2%、4.4%、24.2%、-23.4%。

　　阿尔茨海默病所在的CNS治疗领域是绿叶制药布局的核心治疗领域之一，2023年中期报告显示，已有四款产品获批上市，同时多款产品在研。

　　具体来看，2022年11月，用于治疗抑郁症的化药1类新药若欣林®（盐酸托鲁地文拉法辛缓释片）在中国获批上市；2023年1月，用于治疗精神分裂症成人患者、以及作为单药或作为锂盐或丙戊酸盐的辅助疗法用于双相障碍I型成人患者的维持治疗药物Rykindo ®（利培酮缓释微球注射剂）在美国获批上市；主要用于治疗精神分裂症和躁郁症的思瑞康及其缓释片、每日给药一次的利斯的明透皮贴剂等产品在中国及海外各大市场销售。

　　“利斯的明透皮贴剂(2次/W)在欧洲上市后逐渐获得医生和患者的广泛认可。凭借中国与欧洲两地研发团队的高效协作，助力我们成功将该产品引进中国市场。同时，我们也将进一步聚焦和发挥自身在CNS治疗领域的核心优势，加快推动公司的全球化发展。”绿叶制药总裁杨荣兵表示。

　　国内外药企竞速研发

　　太平洋证券在2023年10月研报中指出，目前，阿尔茨海默病的一线治疗药物主要包括胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、加兰他敏）和美金刚这两类对症治疗的药物，通过改善脑内神经递质的功能，帮助患者改善记忆减退症状和其他认知变化。但这两类药物都无法阻止脑细胞的衰退和死亡，阿尔茨海默病仍会持续恶化。

　　“对于开发能够阻止或延缓AD疾病进展的治疗方法，业内专家抱有谨慎但乐观的态度。现在在研的药物治疗策略主要包括以β-淀粉样蛋白斑块为靶向的策略，阻止tau蛋白形成纤维缠结的策略，减少中枢炎症的策略以及激素替代治疗策略等。”上述研报分析。

　　2023年7月，卫材/渤健的仑卡奈单抗获美国FDA全面批准，用于阿尔茨海默病的治疗。“仑卡奈单抗是目前唯一一种可以通过结合有毒Aβ原纤维从而清除斑块的抗体。”卫材方面表示，仑卡奈单抗是一种可以减缓病程的疾病修饰疗法，使病人可以保留更长时间的个人生活能力。

　　卫材方面预计，仑卡奈单抗最快将于2024年上半年在华获批。今年10月13日，该药物已先行落地海南博鳌乐城。

　　礼来的Donanemab研发也在加速。7月17日，礼来在2023年阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）和美国医学会杂志（JAMA）上发表了三期临床研究的完整结果，再次证明，Donanemab可显著减缓早期阿尔茨海默病患者认知和功能的下降。礼来已在2023年第二季度完成向美国FDA上市申请的递交，预计在今年底获得审评结果。

　　庞大的患病人群背后，我国药企也在加速研发布局。2021年6月，先声药业与德国Vivoryon达成战略性区域许可合作，在大中华区开发和商业化包括Varoglutamstat在内的2款针对具有神经毒性的淀粉样蛋白 N3pE (pGlu-Abeta) 阿尔茨海默病治疗药物，成为最早引入AD创新药管线的国内企业。

　　在2023AAIC上，恒瑞医药展示自主研发的抗Aβ单克隆抗体SHR-1707注射液，在中国与澳大利亚健康人中完成的单次剂量递增的I期研究结果，和目前正在中国AD患者中进行的多次剂量递增Ib期研究设计；康缘药业的化学创新药氟诺哌齐片正处于Ⅱ期临床阶段。

　　征服研发“黑洞”，道阻且长

　　但由于发病机制尚不明确，阿尔茨海默病领域一直以来都是药物研发“黑洞”，能够进入最后赛道冲刺终点的药物寥寥无几。

　　据美国药物生产与研发协会数据显示，全球累计在阿尔兹海默病研发投入超6000亿美元，失败的临床药物超过300种，研发失败率超99%。全球各大药企如强生、罗氏、默沙东都曾在这一领域失利。

　　2012年，强生/辉瑞的单抗药物bapineuzumab的Ⅲ期临床试验宣告失败；2014年，瑞士制药巨头罗氏的单抗药物gantenerumab在大型III期也以失败告终；2017年，默沙东宣布停止开发AD药物BACE抑制剂verubecestat；2018年，强生宣布终止了BACE抑制剂atabecestatⅡ/Ⅲ期临床试验。

　　2021年6月，FDA加速审批渤健的单抗药物阿杜卡玛单抗（Aducanumab），用于治疗阿尔茨海默病源性轻度认知障碍及轻度阿尔茨海默病。这是自2003年以来，FDA批准的首个AD治疗新药，但其安全性和有效性饱受争议，随后上市申请被欧洲、日本拒绝，并掉出美国全面医疗保险覆盖的范围。

　　2022年6月，罗氏与阿尔茨海默病研究所共同宣布，治疗阿尔茨海默药物crenezumab对于常染色体显性阿尔茨海默病（ADAD）的Ⅱ期临床失败。

　　国内药企也难逃“魔咒”。绿谷制药的甘露特钠胶囊（商品名：九期一）于2019年11月2日在我国获批上市，用于轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能。但其疗效、作用机制等一直存有争议。2022年5月13日，绿谷制药官网显示，受融资未能到位等多重影响，提前终止九期一国际多中心Ⅲ期临床研究。

　　目前阿尔茨海默病的治疗仍是一项世界难题。李霞认为，关键在于早期筛查，通过早期干预，延缓发病时间。这也意味着患者在有生之年，发展成为重症、完全失去自主性的概率会变低。

　　有患者家属告诉记者，其所在的患者家属群，对待阿尔茨海默病的态度可以分为两类，一类是积极用药型，一类则认为照护更重要。目前，与庞大的患者数量相比，可供选择的药物屈指可数。“如果有有效治疗药物面市，需求应该是十分巨大的。而非药物干预可以并行，并应该始终予以重视。”上述患者家属表示。

（文章来源：21世纪经济报道）