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　　财联社3月21日讯（记者卢阿峰）今日，恒瑞医药（600276.SH）对外公告，“双艾”疗法在美上市再次收到FDA完整回复信（Complete Response Letter，简称CRL），在美上市再次遇到波折。

　　恒瑞医药方面回复财联社记者称，将积极与FDA保持密切沟通，确认具体原因后尽快采取措施并重新提交申请。还有业内专家认为，“这只是一个小波折，生产相关问题好解决。”

　　第二次收到完整回复信

　　据恒瑞医药今日下午公告，该公司收到美国食品药品监督管理局（FDA）关于卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼用于不可切除或转移性肝细胞癌患者一线治疗的生物制品许可申请（BLA）的完整回复信（Complete Response Letter，简称CRL）。回复信中，FDA表示相关生产场地检查需进一步提交答复，但FDA并未在回复信中说明具体原因。

　　据悉，FDA会在CRL中说明可能存有的缺陷和风险，如果申请人能在规定时间内完成更改，CRL实际上并不影响最终批准。之前国内生物医药企业闯关FDA，也曾得到过CRL，但最终也获得了批准。

　　对于此次再次收到完整回复信，恒瑞医药向财联社记者回复称，相关生产场地在2025年1月再次接受FDA检查，FDA核实去年发出CRL的检查中发现的问题都已经整改完毕，仅提出了3个新的改进要求，公司在规定时间内已对相关问题进行了积极回复，并一直与FDA保持密切沟通。公司将在确认具体原因后尽快采取措施并重新提交申请，以期能够获得批准。

　　事实上，“双艾”疗法在美上市遇阻的消息在业内传播早于恒瑞医药上述公告。今日凌晨，恒瑞医药的韩国合作伙伴HLB制药在社交媒体上宣布，公司与恒瑞医药合作开发的“双艾”疗法（卡瑞利珠单抗（中文商品名：艾瑞卡®）联合阿帕替尼（中文商品名：艾坦®），又一次未能获得美国FDA的批准。

　　财联社记者了解到，HLB董事长Jin Yang-gon于今日凌晨在社交平台上介绍道，“第一次CRL是CMC（制造和质量管理）和BIMO（临床现场检查）两种类型，但这次CRL指出相关的CMC问题未得到充分解决，但CRL没有具体说明缺陷是什么。”“因此恒瑞医药将迅速联系FDA，了解具体需要补充哪些内容后做出回应。”

　　另据媒体报道，HLB相关人士透露，“专家们判断去年5月第一次尝试上市申请被发CRL指出的问题很小，并已得到充分补充，因此对于今天这一意外结果我们感到非常尴尬。”其还补充道，“由于仅存的问题仍然局限于CMC，我们将尽快通过与FDA的会议来检查和应对缺陷。一旦有了具体的时间表，我们会立即通知大家。”

　　今日，HLB及相关子公司的股价走低或跌停，而恒瑞医药截至收盘，跌幅为3.82%。

　　生产环节问题相对好解决

　　恒瑞医药与HLB的渊源可以追溯到三年前，2023年10月17日，恒瑞医药公告，将上述“双艾”疗法有偿许可给韩国上市公司HLB Inc的美国子公司Elevar Therapeutics，后者将获得除大中华区和韩国以外的全球范围内开发和商业化的独家权利。

　　据了解，恒瑞医药“双艾”疗法的此次上市申请是基于一项国际多中心Ⅲ期临床研究（CARES-310研究）的积极结果，基于该研究结果，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼已在2023年获得国家药监局（NMPA）批准用于不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗。在获批的不可切除或转移性肝细胞癌治疗方案中，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼成为迄今为止获得最长中位总生存期（mOS）研究数据的治疗方案。

　　2023年7月，该研究期中数据重磅发表于《柳叶刀》主刊。2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会报告了继续随访16个月后的最终分析（FA）的更新数据8，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗晚期肝癌中位OS达到23.8个月，患者生存获益再创新高。

　　这不是第一次恒瑞医药的“双艾疗法”尝试上市失败。2023年7月31日，恒瑞医药首次向FDA提交了“双艾”疗法用于不可切除或转移性肝细胞癌患者一线治疗的生物制品许可申请（BLA）。

　　2024年5月17日，恒瑞医药发布公告称，已经收到FDA关于注射用卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼片用于不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗的BLA的CRL。在CRL中，FDA指出将基于企业对生产场地检查缺陷的详尽答复进行全面评估，同时由于国际旅行限制，在审核周期内可能无法全面完成生物学研究监测计划（BIMO）的临床检查。

　　FDA第一次“婉拒”恒瑞PD-1后，但恒瑞医药并没有放弃。2024年10月，恒瑞医药重新向FDA提交了“双艾”疗法用于不可切除或转移性肝细胞癌患者一线治疗的生物制品许可申请（BLA），并得到正式受理。而今天的结果显示，该上市申请再次受到挫折。

　　资深医药行业专家郭新峰告诉财联社记者，“生产环节存在的问题相比较创新药疗效或者临床上出现缺陷是很容易解决的问题，只要这个药物的疗效具备创新性和临床价值，恒瑞医药和HLB不会放弃在美国上市的尝试，而美国FDA也不会完全拒绝‘双艾疗法’。”

　　郭新峰进一步补充道，“恒瑞医药应当与HLB在下一次提交上市申请之前加强沟通和协作，增强透明度，向其他在美实现上市的药企多取取经，我相信这只是一个小‘波折’，算不上‘重大挫折’。”

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（文章来源：财联社）