9月25日，天境生物科技（杭州）有限公司（以下简称天境生物）宣布，已与赛诺菲就天境生物自主研发的全球创新CD73抗体尤莱利单抗（uliledlimab）在大中华区的开发、生产和商业化达成战略合作。
据悉，在达成战略合作后，天境生物将主导尤莱利单抗在特定癌症适应症的临床开发并负责临床供药及长期商业化生产，赛诺菲将共同承担部分临床开发成本，并主导该产品在大中华区的商业化工作。赛诺菲将向天境生物支付约3200万欧元（约合2.5亿元人民币）的首付款和近期里程碑付款，以及特定的注册和销售里程碑付款；潜在总对价最高不超过2.13亿欧元（约合17亿元人元民币）。
此外，产品商业化后，天境生物将有权获得基于尤莱利单抗大中华区净销售额的分级特许权使用费，最高可达两位数百分比。除上述财务条款外，在尤莱利单抗每个新增适应症获得监管批准时，天境生物还将获得额外的里程碑付款。
天境生物创始人、董事长臧敬五点评称，“结合今年公司另两款产品的中国上市申报计划，我们将全面加速管线商业化进程，构建天境多元化、可持续的收入模式”。
CD73抗体还是个蓝海市场
根据天境生物发布在官网的新闻稿，尤莱利单抗（uliledlimab，也称为TJD5）是天境生物自主研发的一款高度差异化的CD73人源化单克隆抗体。CD73在肿瘤细胞上表达，是一种催化单磷酸腺苷（AMP）向腺苷转化的限速酶，而腺苷在肿瘤微环境中有免疫抑制作用。尤莱利单抗以非底物竞争的方式有效地与CD73结合，从而起到降低腺苷水平和提升抗肿瘤免疫细胞活性的作用。临床前研究显示，尤莱利单抗通过结合独特的C端表位，以单分子单价结合CD73内二聚体的作用方式有效抑制CD73活性，其与免疫检查点类药物如PD-1抗体或PD-L1抗体联用有望提升肿瘤治疗协同疗效。
天境生物于2023年ASCO年会上公布了尤莱利单抗联合特瑞普利单抗一线治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的1b/2期临床（NCT04322006）的积极研究结果：在初诊NSCLC患者中，31%的患者对联合疗法有治疗应答；在CD73高表达且PD-L1阳性的患者中，63%的患者对联合疗法有治疗应答。生物标志物分析结果显示，肿瘤CD73高表达与治疗应答密切相关，进一步提示了CD73表达作为预测性生物标志物的潜力。
目前，国内外以CD73为靶点的药物均尚未上市。有多个单抗项目处于临床研究阶段，开发的适应症有非小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌等实体瘤。其中，阿斯利康研发的Oleclumab（抗CD73单抗）研发进度最快，目前处于III期试验阶段，用于同步放化疗后的不可切除NSCLC治疗；此外，就在几天前的9月23日，美国临床试验网站clinicaltrials显示，小分子CD73抑制剂Quemliclustat（AB680）启动III期临床（PRISM-1），这是首个进入III期阶段的小分子CD73抑制剂。
西南证券曾在研报中指出，CD73抗体的重要价值在于其有望提升PD-(L)1单抗对肿瘤患者的疗效：CD73抗体和PD-(L)1单抗的联用可以改变肿瘤微环境，使肿瘤内部的免疫细胞对PD-(L)1单抗起反应，从而将“冷肿瘤”转变成“热肿瘤”，与PD-(L)1抗体的联用将提升肿瘤患者对PD-(L)1单抗治疗的应答率。这也是为什么目前进展靠前的CD73抗体药物大多会选择与PD-(L)1单抗进行联用，比如Oleclumab就是与同为阿斯利康旗下的PD-L1度伐利尤单抗联用，而天境生物的尤莱利单抗则选择了君实生物的PD-1特瑞普利单抗进行联用。
国内方面，CD73抗体也吸引了包括石药集团、和誉生物、德琪医药等药企的关注和研发投入。例如，去年11月，石药集团公告称该集团开发的单克隆抗体药物(SYS6011)已获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，可于中国开展临床研究。石药集团2023年年报显示，SYS6011为CD73抑制剂，适应症为晚期实体瘤；今年6月，据药物临床试验登记与信息公示平台显示，石药集团登记了一项SYS6011的I期临床试验，适应症为既往经标准治疗失败（进展或不耐受）的选择性晚期实体瘤，计划国内入组36人。
与之研发进展相近的还有和誉生物自研的CD73抑制剂ABSK051。和誉生物同样也于去年11月宣布ABSK051临床试验NMPA临床研究许可，将开展针对晚期实体瘤的国内首次人体I期临床试验；今年1月，ABSK051完成首例患者给药。
9月16日，德琪医药于欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO 2024）上以小型口头报告（Mini Oral）形式首次公布了口服CD73小分子抑制剂ATG-037的最新临床研究成果。在26例接受了联合治疗且疗效可评估的患者中，有9例NSCLC患者、10例黑色素瘤患者。其中4例患者（2例NSCLC和2例黑色素瘤）获得了经过确认的部分缓解（PR）。在19例NSCLC和黑色素瘤患者中，客观缓解率（ORR）为21.1%（4/19)，疾病控制率（DCR）为89.5%(17/19)。
从目前全球在研靶向CD73项目的竞争格局看，这一赛道仍然称得上是蓝海市场，尤其是在肿瘤治疗领域，天境生物的尤莱利单抗在研发进度上处于第一梯队。
年内有两款产品将申报上市，或面临激烈竞争
这是今年2月杭州天境生物从美股天境生物（I-Mab）剥离之后披露的首个对外授权交易。
天境生物创建于中国创新药的繁荣时期，2020年在美国纳斯达克上市。短短几年，这家市值曾超70亿美元的上市公司，如今已缩水至0.87亿美元，期间公司经历了管理层重大变动、被列入“预摘牌名单”、核心产品被退货等一系列波折。
今年2月，I-Mab宣布重要战略和人事调整，公司称已签署协议剥离其在中国的业务和资产，专注于美国业务。I-Mab表示，作为公司向美国生物技术公司转型战略的一部分，已与天境生物科技（杭州）有限公司签署最终协议，将剥离公司在中国的资产和业务运营。
此外，对于前述企业变动，I-Mab曾对多家媒体表示，这是一次战略重组，未来，上市公司I-Mab将按照美国生物科技（Biotech）公司的路线发展，杭州天境生物将按照中国生物科技公司的路线发展，双方均实现价值最大化且不桎梏彼此；同时，投资人结构与各自市场更加匹配，并更好规避中概股投资风险，有利于上市公司估值回归。
天境生物还从I-Mab带走了多项产品管线。宣布剥离在中国的资产后，目前I-Mab的官网页面仅剩下三项创新管线，分别为尤莱利单抗、Givastomig以及Ragistomig。值得注意的是，I-Mab仅在除大中华或韩国以外的世界其他地区拥有上述三款产品的相关权益。此次天境生物宣布与赛诺菲达成的战略合作也仅限于尤莱利单抗在大中华区的开发、生产及商业化工作；尤莱利单抗在海外地区的相关权益则仍由I-Mab主导。
横向对比看，根据天境生物官网披露的资料，目前公司共有11条正在进行的临床管线以及7款未披露具体靶点/机制的临床前管线，其中处于临床III期的管线有四款，分别为伊坦长效生长激素、菲泽妥单抗（CD38单抗）、TJ-103（长效GLP-1）以及来佐利单抗（CD47单抗）。
臧敬五提到的“今年公司另两款产品的中国上市申报计划”就是指伊坦长效生长激素、菲泽妥单抗两款产品，分别用于治疗儿童生长激素缺乏症以及多发性骨髓瘤。不过，这两款产品在上市后均可能面临极为激烈的市场竞争。
以生长激素为例，在国内这一赛道已被头部几家企业牢牢把持，其中长春高新子公司金赛药业为国内生长激素行业的龙头，以水针剂型为主，是唯一的长效剂型厂家。剩余市场主要由安科生物粉针、上海联合塞尔粉针等占据。但即便长春高新等龙头企业，随着部分生长激素产品被纳入集采，其净利润增速也在呈现逐年下滑趋势。同时，进入2024年，关于生长激素长效针剂的新动态不断，包括诺和诺德、特宝生物、维昇药业在内多家企业的生长激素均已申报上市，未来生长激素领域长效水针的竞争或更加激烈，天境生物的伊坦长效生长激素能否分一杯羹尚未可知。
菲泽妥单抗所处的CD38靶点同样存在类似的问题。西南证券研报指出，CD38单抗占据了多发性骨髓瘤治疗的主要市场；其中，强生的达雷妥尤单抗在全球多发性骨髓瘤药物市场中占比高达43.3%，在中国多发性骨髓瘤药物市场中也占到33.9%。达雷妥尤单抗的先发优势极为显著，赛诺菲的艾沙妥昔单抗是第二款获批上市的CD38靶向单抗，尽管被赛诺菲寄予厚望，但其上市后表现平平，2020年至2023年全球销售额仅有1.76亿欧元、2.94亿欧元和3.81亿欧元，难以与达雷妥尤单抗抗衡。或许也是看到多发性骨髓瘤赛道的拥挤，天境生物在菲泽妥单抗上选择了一条“差异化”的路线，其将适应症拓宽到了系统性红斑狼疮、IgA肾病等自身免疫性疾病领域。
（文章来源：每日经济新闻）
