当地时间7月2日,跨国药企礼来(Lilly)宣布,其阿尔茨海默病(AD)新药Donanemab(商品名:Kisunla)获美国食药监局(FDA)批准,用于治疗早期症状性AD,包括轻度认知障碍(MCI)患者及患有轻度痴呆阶段的AD患者。该药也成为FDA批准的第二款减缓AD进展的药物。
AD领域向来被称为“研发坟场”。Donanemab对标的是渤健/卫材的同类新药Lecanemab(仑卡奈单抗,商品名:Leqembi、乐意保)。后者于2023年1月获FDA加速批准,7月获FDA完全批准,成为近20年来首款获FDA完全批准的AD新药。
在此之下,Donanemab同样备受关注。不过,这两款药物虽然均以AD领域主流的Aβ(β-淀粉样蛋白)假说为基础,均为抗Aβ单抗,但作用机制有所不同。
Aβ假说认为,AD患者脑部Aβ异常沉积,可能引发Tau蛋白过度磷酸化、神经递质紊乱、氧化应激等系列反应,导致神经元受损,继而痴呆。因此阻止Aβ沉积被认为是可靠的治疗策略。
在人体中,Aβ经过不断聚集,会以单体、寡聚体、纤维等不同阶段状态存在,最终形成斑块。其中,寡聚体Aβ被认为是导致AD中认知功能障碍和神经退变的重要因素。
由此,该领域药物开发也靶向了不同阶段的Aβ。其中,Lecanemab高度结合可溶性Aβ原纤维,Donanemab则靶向结合N端焦谷氨酸化修饰的Aβ斑块。
本次获批,礼来提到,Donanemab是首个且唯一有限疗程的淀粉样斑块靶向疗法。当患者达到一定的淀粉样斑块清除率,即可停止用药。这也被认为可以减轻AD的治疗负担。Lecanemab则没有相关停药方案。
不过,Donanemab的上市过程并不顺利。2023年1月,FDA拒绝加速批准Donanemab。原因即是因为停药,礼来递交的2期临床TRAILBLAZER-ALZ研究中,接受至少12个月Donanemab持续治疗的患者数据有限。
4个月后,礼来于同年5月获得该药3期临床TRAILBLAZER-ALZ 2研究的阳性结果,并在6月再次递交上市申请。不过此后,该药又遭遇2次监管审批延期。今年6月,FDA还针对该药召开了外周和中枢神经系统药物咨询委员会(PCNS)会议。
TRAILBLAZER-ALZ 2研究是一项随机、双盲、安慰剂对照研究,共入组1736名受试者。试验主要终点为AD综合评定量表(iADRS)评分变化,次要终点包括临床痴呆评定量表(CDR-SB)评分变化。两者均用于评估患者的认知能力和生活自理能力。
结果显示,在全人群中,相比于安慰剂组,Donanemab治疗组在iADRS和CDR-SB评分上的恶化速度分别减缓22%、29%。在低/中tau蛋白水平患者即主要分析人群中,Donanemab治疗组则将前述两个评分上的恶化速度分别减缓35%、36%。此外,在全人群中,该药相比安慰剂可以降低37%的疾病进展风险。
不过安全性方面,Donanemab被认为逊色于Lecanemab。在TRAILBLAZER-ALZ 2研究中,Donanemab治疗组和安慰剂组的死亡率分别为1.9%、1.1%;严重不良事件发生率分别为17.4%、15.8%。
此外,淀粉样蛋白相关成像异常(ARIA)是同类药物常见的副作用。Donanemab治疗组在淀粉样蛋白相关脑水肿(ARIA-E)和淀粉样蛋白相关微出血(ARIA-H)上的发生率分别为24%、19.7%,而这两个数据在安慰剂组分别为1.9%和7.4%。
Lecanemab的3期临床Clarity AD研究结果则显示,Lecanemab组和安慰剂组分别有0.7%和0.8%的参与者死亡,严重不良事件发生率分别为14.0%、11.3%。Lecanemab组ARIA-E、ARIA-H的发生率分别为12.5%、17.0%,安慰剂组分别为1.7%、8.7%。
价格方面,Donanemab价格为695.65美元/瓶,其6个月、12个月、18个月治疗费用分别为1.25万美元、3.2万美元、4.87万美元。 礼来称,在接受该药物治疗的人群中,基于淀粉样斑块的清除率,分别有17%、47%、69%的患者在6个月、12个月、18个月完成治疗。相比之下,Lecanemab在美国的年治疗费用为2.65万美元。
除Donanemab,礼来还有一款同靶点的抗体疗法Remternetug在研,在全球和国内均处于临床3期阶段。
国内方面,Donanemab的新药上市申请已于2023年10月获国家药监局(NMPA)受理。2024年1月,Lecanemab已在国内获批。其定价为2508元/瓶,年治疗费用约为18万元。
(文章来源:界面新闻)