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君实生物即将登陆科创板 A+H创新药小巨人受瞩目

2020年07月01日 03:55
来源: 证券时报

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【君实生物即将登陆科创板 A+H创新药小巨人受瞩目】君实生物是一家全球化运营的创新驱动型生物制药公司,旨在通过源头创新开发首创(First-in-Class)或同类最优(Best-in-Class)的药物,推动其临床研发和商业化,创新领域包括大分子药物、小分子药物、抗体偶联药物(ADC)等多种类型,覆盖肿瘤免疫治疗,以及代谢疾病、自身免疫性疾病、神经系统疾病和抗感染药物等领域。(证券时报)


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  君实生物是一家全球化运营的创新驱动型生物制药公司,旨在通过源头创新开发首创(First-in-Class)或同类最优(Best-in-Class)的药物,推动其临床研发和商业化,创新领域包括大分子药物、小分子药物、抗体偶联药物(ADC)等多种类型,覆盖肿瘤免疫治疗,以及代谢疾病、自身免疫性疾病、神经系统疾病和抗感染药物等领域。

  公司成立于2012年12月,2015年8月至2020年5月在新三板挂牌,2018年12月在港交所成功上市,目前总市值超过400亿港元。公司此次在科创板IPO注册(股票代码: 688180.SH),采用第五套上市标准:即预计市值不低于人民币40亿元,主要业务或产品市场空间大,目前已经取得阶段性成果;且医药行业至少有一项核心产品开展II期临床试验。

  在君实生物多样化的药品管线中,1项产品(特瑞普利单抗,商品名:拓益)已经上市,同时开展适应症拓展的临床试验,9项产品已经获得中国/美国临床试验批准,11项产品处于临床前研究阶段,其中3项入选“国家重大新药创制专项”重大科研项目。

  从上海总部出发,君实生物先后在美国马里兰和旧金山、中国苏州设立研发中心,在苏州吴江和上海临港建立了两个生产基地,其中吴江生产基地目前拥有3,000升发酵能力,上海临港生产基地按照cGMP标准进行建设,一期已于2019年底投入试生产,产能30,000升。

  公司核心管理团队具有生物科技领域丰富的工作经验,包括曾任职于全球知名研究机构、国际制药公司及FDA等监管机构,专业能力涵盖创新药物发现、临床前研究、临床试验、监管审批、药物警戒、生产及商业化等各个环节。在本次科创板IPO中,公司高级管理团队及核心员工将设立资管计划参与公司创业板IPO战略配售,获配的股票数量不超过IPO的10%,认购规模上限约为2.59亿元,足以显示对公司发展的长期信心。

  全球化研发生产体系:

  让创新成为“有源之水”

  强大的研发能力、快速扩张的强大在研药品管线,都是推动公司持续发展的核心竞争力。自2012年成立至今,君实生物围绕创新驱动,已开发共计21项在研药品,其中13项为自主研发的原创新药,8项与合作伙伴共同开发;包括14项肿瘤免疫疗法在研药品,2项代谢类在研药品,3项针对炎症或自身免疫性疾病的在研药品,1项治疗神经系统疾病的在研药品及1项抗病毒药品。公司计划每年开发2至3个在研药品,始终保持创新企业的活力与生命力。

  截至2019年末,君实生物共有技术研发人员415人,员工占比29.2%。2017年至2019年,公司的研发费用投入分别为2.75亿元、5.38亿元及9.46元,年复合增长率达到85.38%。截至2019年12月,公司拥有45项境内外专利,覆盖新药蛋白结构、制备工艺、用途、制剂配方等,为公司提供充分的和长生命周期的专利保护。

  君实生物在短期内实现研发硕果,关键在于公司搭建的全球一体化研发和生产平台,具备卓越的药物发现和开发能力,以及全产业链的药物研发和生产能力。高效、成熟的平台技术闭环也让君实生物的创新犹如“有源之水”,源源不断。

  从上海总部出发,君实生物在全球设立三个研发中心:旧金山实验室进行初步高通量抗体筛选和进一步人源化、选择和优化;马里兰实验室使用进行新靶点的筛选和抗体候选物的选择评估,并负责公司产品在美国的临床试验;苏州研发中心则主要进行药物的功能学验证和工艺开发。美国实验室密切关注生物技术创新药物研发的最新趋势,中国实验室在研发过程中进行后续支持工作,从而支持较高效率和较低成本的研发。同时为了更有效地控制成本,实现更好的药物可及,君实生物又在苏州吴江和上海临港建立了两个单克隆抗体生产基地,共计产能33,000升,负责进行稳转细胞株的建立、工艺优化、GMP标准生产、建立和维护全球的质量系统,生产用于临床试验的药物和商业制药。

  具体而言,君实生物涵盖蛋白药物从早期研发阶段到产业化阶段的整个过程的完整技术体系包括7个主要的技术平台。抗体筛选及功能测定的自动化高效筛选平台、人体膜受体蛋白组库和高通量筛选平台协助公司识别新的靶点并找出最优候选药物;依托抗体人源化及构建平台,公司可以进行候选药物评估工程;依托高产稳定表达细胞株构建筛选平台、CHO细胞发酵工艺开发平台、抗体纯化工艺及制剂工艺开发与配方优化平台,公司能够建立高表达稳定细胞株并进行管线开发;抗体质量研究、控制及保证平台则包括GMP质量控制管理、细胞培养、生物制药分离和纯化、生物药冷冻干燥和包装的PAT系统,以确保产品的生产和质量符合GMP标准。

  在药物研发管线布局上,君实生物一方面针对一类药物采取“同类最优”策略,例如对PD-1、PD-L1、TNF-α、PCSK9等靶点进行跟踪研发,在提升药品竞争力的同时积极进行国内适应症的拓展研发;另一方面,公司也在逐步推进“首创”原创新药研发,例如JS004是公司自主研发、全球首个获得临床试验批准的抗肿瘤BTLA抑制剂。

  除了深耕自主研发管线,公司还注重产品的联合研发与合作引进,以增强公司创新产品组合,合作模式包括权益购买、品种引进、合作开发、权益授予等多种方式。例如,针对肿瘤免疫治疗中药物联用趋势,联合国内外药企就联合化疗、联合小分子靶向药、联合免疫治疗等开展研究,可以快速拓展适应症,并降低研发风险和资金成本,针对新型疾病上,则可以快速完成新药研发。

  值得注意的是,在这场波及全球的疫情中,君实生物率先启动抗新冠病毒(SARS-CoV-2)中和抗体项目(代号:JS016),与中科院微生物研究所携手抗疫、合作开发。在双方团队夜以继日、争分夺秒的努力下,仅用了4个月就完成了候选物JS016申报临床所需的临床前研究、用于GLP毒理研究的抗体工艺开发和生产,以及临床批次的抗体GMP生产。JS016的临床前结果获国际顶尖杂志《自然》发布,显示其可特异性结合新冠病毒表面刺突蛋白受体结构域,能有效阻断病毒与宿主细胞表面受体ACE2的结合,并在恒河猴动物实验中表现出治疗和预防效果。6月7日,JS016作为中国首个抗新冠病毒中和抗体进入临床试验。

  此外5月4日,君实生物还与美国礼来制药签署研发合作和许可协议,双方将合作研发及商业化新冠病毒中和抗体。礼来制药被授予在大中华地区外对JS016开展研发活动、生产和销售的独占许可。根据协议,礼来支付1000万美元首付款+每个抗体最高2.45亿美元里程碑金额,外加销售额两位数百分比销售提成。此外,礼来也承诺将以7500万美元认购君实生物新发行的H股股份(潜在认购)。预计JS016将于近期在美国进入临床试验。

  核心PD-1产品:

  “小适应症+大适应症”齐头并进

  君实生物的核心产品特瑞普利单抗,为公司自主研发的重组人源化抗PD-1注射用单克隆抗体,于2018年12月获得国家药监局批准上市,系国内首个获批的自主研发的抗PD-1单抗,适应症为既往标准治疗失败的局部进展或转移性黑色素瘤的治疗。其2019年全年销售额为7.74亿元,销售毛利率为88.41%。2020年5月,特瑞普利单抗治疗既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移鼻咽癌适应症和治疗既往接受过系统治疗的局部进展或转移性尿路上皮癌适应症,已向国家药监局提交NDA申请并获受理。

  特瑞普利单抗属于肿瘤免疫药物。肿瘤免疫疗法,指通过激发和增强机体的抗肿瘤免疫应答来抑制肿瘤细胞生长,成为继手术、化疗、放疗和靶向治疗后,肿瘤治疗领域的一次革新。PD-1是肿瘤免疫治疗的热门靶点之一。作为活化B和T淋巴细胞以及骨髓细胞上表达的抑制剂受体,PD-1与肿瘤细胞上表达的PD-L1/PD-L2配体相结合,将导致T细胞的免疫功能被抑制,无法发现肿瘤,并向免疫系统发出攻击肿瘤的信号,造成肿瘤细胞逃避免疫系统摧毁。抗PD-1单抗的作用机制为抗体与T细胞表面的PD-1结合,阻断PD-1与配体的结合,消除PD-1信号通路的免疫机制,恢复T细胞发现和攻击肿瘤细胞的免疫功能。

  因此,抗PD-1单抗已经被视为肿瘤免疫治疗的基石类药物,其不仅在单药使用上具有较好疗效,还能够与其他药品、治疗手段联合使用,拥有广阔的商业前景。目前,在美国已获批的抗PD-1单抗可覆盖包括胃癌、肝癌、肺癌等16种癌症类型;国内已经上市的6款抗PD-1单抗覆盖7种癌症类型。国内的PD-1市场仍处于发展初期,具有较强的增长潜力。弗若斯特沙利文预计,国内2023年PD-1市场或达到664亿元人民币,从2018年到2023年的复合增长率为133.5%。

  君实生物通过多个自主创新研发步骤,使得特瑞普利成为具有独特治疗优势的创新药物,具有亲和力高、内吞效果佳,稳定性好的优势,在众多临床试验中显示出良好的安全性和有效性。公司围绕特瑞普利单抗项目在中国、美国、印尼、俄罗斯、南非已经取得5项发明专利。

  围绕特瑞普利单抗,君实生物采取快速上市,辅以“小适应症+大适应症”并快速扩大市场份额的竞争策略。快速上市是指特瑞普利单抗在临床急需有突出临床优势的适应症上,通过优先评审纳入“绿色通道”进而实现快速上市的目标。“小适应症+大适应症”的市场拓展策略是指,特瑞普利单抗率先拓展黑色素瘤、鼻咽癌和乳腺癌三个病患群体相对较小的适应症,同时积极进行病患群体较大的适应症临床试验,带动大适应症的市场拓展。资料显示,在各类发病率癌种中,肺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌、乳腺癌居于前五位,占2018年中国癌症整体发病率的50%以上。受到不良生活及卫生习惯的影响,肺癌、结直肠癌、食道癌的年复合增长率均高于其他癌症。

  目前,特瑞普利单抗已获批既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤适应症。尽管该适应症患病群体较小,但黑色素瘤恶性程度极高、治疗手段有限,特瑞普利单抗的诞生为这些患者提供了质高价优的新希望。此外,特瑞普利单抗已经获得NDA受理的2项新适应症,也有望迅速提升销售规模。资料显示,尿路上皮癌主要包括膀胱癌、肾盂癌和输尿管癌,国内发病率约为6.77/10万人,每年新发病人数约9.3万人。鼻咽癌是我国常见的头颈肿瘤之一,据世卫组织统计,全球近半数的鼻咽癌发生在中国。鼻咽癌的国内发病率约为3.36/10万人,2018年新发病患者约为6.1万人。

  同时,君实生物也在积极推进特瑞普利单抗适应症拓展,至今年3月,正在或即将开展的临床试验超过30项,包括14项关键注册临床,针对多项拓展适应症,如,非小细胞肺癌(EGFR阴性)一线治疗、非小细胞肺癌(EGFR阳性,TKI治疗失败)一线治疗、食管癌一线治疗、鼻咽癌一线治疗等。从临床进度看,以CDE可查询到的首次公示日期计算,上述试验均处于第一梯队。一般而言,同类药物中越早上市的商业价值较大。

  2020年3月,特瑞普利单抗联合阿西替尼治疗黏膜黑色素瘤获得美国FDA孤儿药资格认定,将有助于特瑞普利单抗后续在美国的研发、注册及商业化。需要指出的是,上述临床试验以一线治疗为主,由于免疫疗法系通过重启人的免疫细胞来杀伤肿瘤细胞,患者应该具备良好的基础免疫功能状态,这对于提升免疫治疗疗效至关重要。处于最早治疗阶段一线治疗,可以为患者带来更显著的生存获益。

  产品管线储备充分

  支持公司不断成长

  包括PD-1产品在内,君实生物的产品管线中已有10项产品进入临床,其中拓益已实现上市销售,UBP1211(阿达木单抗,修美乐生物类似药)已经提交NDA并获受理,JS002(重组人源化抗PCSK9单抗注射液)已完成临床II期试验入组,UBP1213(重组人源化抗BLyS单抗)是目前国内该靶点单抗唯一获得国家药监局IND批准的药物,JS004是公司自主研发的全球首个(first-in-class)获临床批准、治疗肿瘤的特异性针对B和T淋巴细胞衰减因子(BTLA)的重组人源化抗BTLA单抗注射液。此外,君实生物与中科院微生物所合作研发的抗新冠病毒中和抗体研究(项目代号:JS016)也在快速推进,目前JS016作为中国首个进入临床的新冠中和抗体已完成首例受试者给药。上述产品或市场空间巨大,或市场暂无同类药物上市,这些后续产品有望推动公司未来的持续增长。

  UBP1211(重组人源抗TNF-α单抗注射液)是修美乐(阿达木单抗原研药)的生物类似药,针对包括类风湿关节炎在内的自身免疫性疾病。该产品已向国家药监局提交新药申请并获得受理。类风湿关节炎、银屑病、克罗恩病、强直性脊柱炎等多种自身免疫性疾病与TNF-α(肿瘤坏死因子)密切相关,抗TNF-α单抗可抑制TNF-α与其受体的结合,从而阻止炎症的发生。抗TNF-α单抗是一种治疗免疫介导的炎症性疾病的新一代疗法,具备疗效高、安全性高且给药方便的特点。

  和原研药相比,生物类似药研发成本较低,价格优势明显。在全球范围内,修美乐的销售额受全球生物类似药的冲击,预期将从2018年的205亿美元下降到2023年的123亿美元。而在中国,修美乐核心专利已经于2016年到期,许多中国企业致力于突破原研药的市场垄断。预计随着原研药的降价和阿达木单抗生物类似药的上市,中国市场的阿达木单抗渗透率将快速提高,市场规模有望快速提升,预计于2023年将达到47亿元,2019年到2023年的复合增长率为291.4%;2030年将达到115亿元,2023年到2030年的年均复合增长率为13.7%。

  JS002为抗PCSK9单抗,可用于治疗高胆固醇血症,作用机理为增强肝细胞对低密度脂蛋白的摄取,降低血液中低密度脂蛋白和胆固醇,相比于他汀类降脂药物,更适合严重或家族性高脂血症患者和他汀不耐受的患者。君实生物是国内首家获得该靶点药物临床试验批件的中国企业,目前II期临床试验已完成入组,公司正在启动在更广泛患者人群中的III期临床研究的筹备工作。资料显示,2018年,全球(含国内市场)已上市的2种PCSK9抑制剂总收入达到9亿美元。预计市场规模将分别在2023年和2030年增长到52亿美元和106亿美元。考虑到中国心血管疾病患者基数大,PCSK9临床效果优异、中国医疗保险体系日益完善等因素,预计到2030年,中国PCSK9抑制剂市场将攀升至89亿元人民币。

  UBP1213是一种重组人源化抗BLyS单抗,用于治疗系统性红斑狼疮和其他自身免疫系统疾病。君实生物是目前国内该靶点单抗唯一获得国家药监局IND批准的中国企业,目前处于剂型改进和临床试验准备阶段。系统性红斑狼疮(SLE)是一种多发于青年女性的累及多脏器的自身免疫性炎症结缔组织疾病,可导致机体的多系统损害。2018年中国SLE患病人数104.65万人,预计2023年发病人数为106.75万人。

  JS004是君实生物自主研发的全球首个(first-in-class)获临床批准的抗肿瘤特异性针对B和T淋巴细胞衰减因子(BTLA)的重组人源化抗BTLA单抗注射液,标志着君实生物已从同类创新向全球首创进军。JS004申请用于晚期不可切除或转移性实体瘤的治疗(包含淋巴瘤以及PD-1抗体耐药患者)。目前已经获得美国FDA及中国国家药监局的临床试验批准,在美国的临床试验预计将于今年上半年完成。截至今年3月31日,全球还没有竞争对手进入临床阶段。BTLA是一种免疫球蛋白相关性膜蛋白,研究发现,抗BTLA单抗和抗PD-1单抗联合使用时,有可能进一步促进T细胞活化,提高免疫检查点阻断治疗的疗效,扩大免疫治疗的受益人群。

  除上述已获批及临床后期产品外,君实生物还有多项产品处于临床早期或临床前研究阶段,包括单克隆抗体、小分子药物、抗体药物偶联物(ADC)等在内的多种类型药物,覆盖肿瘤治疗、代谢类疾病、炎症或自身免疫性疾病及神经系统疾病的多个治疗领域,潜在市场空间广阔。其中,JS501(安维汀生物类似药)目前国内除了针对转移性直肠癌和非小细胞癌的原研药获批外,仅有2款生物类似药获批。JS014为IL-21融合蛋白,国内尚未有同类产品上市。JS104和JS105分别为CDK抑制剂和PI3K-α抑制剂,目前国内仅2款CDK抑制剂获批,尚无PI3K-α抑制剂获批。JS108是抗Trop2单抗通过智能链接体偶联抗微管蛋白TubulysinB类似物的药物,目前全球尚无同靶点的药物上市。这些引进授权产品具有较强的创新性和市场潜力,与君实生物现有产品也有一定的协同性,有利于拓展公司产品管线,增强公司创新产品组合。

  募投项目分析和盈利预测

  君实生物本次科创板注册,预计公开发行不超过8713万股,本次发行新股的实际募集资金扣除费用后,全部用于公司主营业务相关项目及主营业务发展所需的营运资金,包括创新药研发、上海临港项目建设和偿还银行贷款及补充流动资金。创新药研发重点为于JS004项目境内外研发、JS001后续境内临床研发以及其他早期项目境内外研发。

  作为创新驱动性企业,君实生物对研发进行了持续性的投入。截至2019年12月31日,公司已列入募投计划的主要研发项目包括核心产品JS001、具有全球首创潜力的JS004及其他在研产品,预计资金需求投入约为15亿元。根据现有研发管线、各管线研发进度、未来预计新增的研发管线及计划研发进度测算,君实生物的未来三年研发投入约为人民币40.30亿元(包括公司承担的合作项目研发费用及里程碑款),其中预计2020全年研发投入将为12.3亿元。资金投向主要为核心产品JS001不断拓展的境内外临床试验、具有全球首创潜力产品JS004临床试验的开展、其他在研产品研发活动的推进,以及各项合作研发项目投入。

  盈利预计方面,随着特瑞普利单抗新适应症的陆续获批,特别是未来用于一线治疗的病种占比不断提升,销售额有望保持快速增长。UBP1211和JS002如进展顺利,将有望最早在2020年内和2022年上市,增加新的业绩增长点。预计JS001、UBP1211和JS002三个主要产品全年销售收入超过50亿元,可实现盈亏平衡,预计最早将在2023年扭亏为盈。

(文章来源:证券时报)

(责任编辑:DF520)

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